藥物的合成與工藝的選擇是藥物研發(fā)的關(guān)鍵流程，合格的藥物在初篩階段，便需要一系列的表征。而在所有藥物中，超過 80% 的藥物活性組份 API(原料藥)及其藥物產(chǎn)品是以固態(tài)形式開發(fā)的，原料藥需要與輔藥結(jié)合才能獲得最終的藥物制劑。掃描電鏡技術(shù)近年來已被廣泛應(yīng)用于材料，生物等科研及工業(yè)領(lǐng)域的研究，用于解析物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系。掃描電鏡采用電子束作為信號源，可以提供納米級的分辨率，較為真實的反映藥物制劑的微觀結(jié)構(gòu)以及成分分布信息。
隨著掃描電鏡的普及與發(fā)展，傳統(tǒng)電鏡體積大，操作復(fù)雜的缺點得到克服，藥物分析的方案也更有針對性。掃描電鏡一直致力于落地式掃描電鏡，將電鏡性能以及便捷性都提升到更高的 level。理化分析掃描電子顯微鏡法，讓掃描電鏡在藥物分析中得到更多的應(yīng)用。
藥物制劑一般由原料藥(API)和原料輔藥組成，二者的有效結(jié)合是決定藥物吸收效果的關(guān)鍵。一般而言，原料藥既需要足夠的吸附性與分散性，也要保證在使用環(huán)境下能夠及時釋放脫附。因此，通過對藥物進行掃描電鏡分析，不僅可以對藥物顆粒粒徑及形貌進行分析，更可以判斷輔料對 API 顆粒的吸附效果。
利用掃描電鏡分析輔料和有效成分藥物結(jié)合情況
藥物制劑吸附效果評估(案例)
以吸入干粉制劑(dry powder inhalation，DPI)為例，DPI 指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。而制劑的關(guān)鍵在于實現(xiàn)藥物有效成分與載體形成微妙的平衡，即足夠的吸附力以及及時的脫附。
表面結(jié)構(gòu)對于吸附的影響
首先，載體藥物表面結(jié)構(gòu)可能差異較大，有效成分與載體的結(jié)合既要考慮物理化學(xué)吸附模型，也要研究載體表面結(jié)構(gòu)對于吸附的影響。一般而言，表面較為粗糙，凹陷的表面更有利于大量藥物的吸附與停留，復(fù)雜的表面結(jié)構(gòu)很難用理想吸附模型評估。以乳糖載體為例，顆粒易結(jié)晶，形成不規(guī)則的顆粒，對于藥物載量會有較大影響，下圖展示了同批次樣品中兩種形態(tài)不同的載藥乳糖顆粒，在尺寸相近的情況下，不規(guī)則顆粒表面凹陷較少，因此載藥量明顯比球型顆粒少。
乳糖載體結(jié)構(gòu)對于藥物負載量的影響(球型以及不規(guī)則顆粒表面藥物的分布)
元素分析
載體輔藥表面復(fù)雜的溝道不僅影響有效成分的負載量，也會影響其分布，根據(jù)載藥與載體成分的差異，利用能譜分析技術(shù)可以在掃描電鏡中直接獲得有效成分在載體表面的分布信息。如下圖案例，某種原料藥含有 N，P 元素，而載體沒有，因此在使用掃描電鏡進行元素分析后，可以得到原料藥在載體表面的分布情況。從測試結(jié)果可知，紅色的 N 元素集中分布在載體的部分區(qū)域，根據(jù)電鏡高倍觀察結(jié)果，可說明凹陷區(qū)域更容易負載藥物。
原料藥在輔藥表面的凹陷區(qū)域分布更密集
API 脫附模擬
在 DPI 作用的過程中，有效成分會被載體運載至特定的位置后脫附釋放，因此，可以簡單的利用高速氣流模擬脫附條件，再利用掃描電鏡進行觀察，判斷有效成分在表面的吸附效果，結(jié)合力過強或過弱都不利于發(fā)揮*佳效果。從下圖的結(jié)果可知，高速氣流吹掃后，有效藥物成分在微球表面的吸附明顯減少，證明發(fā)生了良好的脫附釋放，有利于藥效釋放。
氣流脫附后對比有效成分的吸附情況
包衣層分析(案例)
包衣是片劑以及成品藥不可少的部分，而包衣的厚度，均勻性以及包裹情況都會影響制劑的最終效果。而在場發(fā)射掃描電鏡下，可獲得包衣層厚度信息以及包裹效果，利用電鏡自帶的標尺功能，可以對包衣層厚度的均勻性進行測量。對于仿制藥的追蹤與還原，電鏡分析也是不可少的步驟。
包衣層不同區(qū)域的厚度分析
藥物顆粒統(tǒng)計分析
粒度分析儀只能間接獲得粒度分布信息，而電鏡的粒度分析功能可以直接對樣品中的顆粒進行分析統(tǒng)計，輸出完整的粒度分布及形貌，成分信息。這對于分析藥物性能與顆粒性質(zhì)之間的關(guān)系具有深遠意義。
藥物顆粒的統(tǒng)計分析
對于包覆處理的藥物，由于包覆成分與未包覆藥物有較大差異，在背散射模式下會有明顯的亮度對比度差別，因此利用顆粒分析統(tǒng)計系統(tǒng)可有效識別包覆程度。
